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胰岛素
人类对胰岛素的研究已有近200年的历史。早在1788年，人们就发现了糖尿病的产生与胰功能的
破坏有密切关系。从1923年起，开始将胰中获得的胰岛素应用于临床；1926年得到结晶品，是第一个 有生物活性的蛋白质结晶；1955年阐明了它的一级结构；1965年我国在世界上首先完成了结晶牛胰岛
素的全合成；1970年又用X衍射方法阐明了空间构型，为人工合成蛋白质、探索生命奥秘做出了重大贡献。
化学组成和性质
胰岛素是由51个氨基酸残基组成的，分A链（含21个氨基酸残基）和B链（含30个氨基酸残
基），两链之间由2个二硫键相连，A链本身还有1个二硫键。胰岛素原是胰岛素的前体，在A链的N －末端与B链的C－末端之间，连接一多肽，称C肽。C肽由30多个氨基酸残基组成，因种属的不同
而有多有少，如猪胰岛素原的C肽为33肽，经专一酶即类胰蛋白酶和类羧肽酶B的水解，切下去C> 肽，释放出胰岛素。 1967年阐明了胰岛素原的一级结构。
猪胰岛素的一级结构为：
A链的N－末端为甘氨酸，C－末端为天冬酰胺；B链的N－末端为苯丙氨酸，C－末端为丙氨酸。
不同种属动物的胰岛素分子结构大致相同，不同之处主要在A链二硫桥中间的第8、9．10位上和
B链C－末端的氨基酸上，这些氨基酸随种属而异，但其生理功能是相同的，说明这个氨基酸残基的改 变并不影响胰岛素的生物活性，不起决定作用。对于这些可变动的氨基酸，一般认为不位于激素的“活
性中心”或对维持“活性中心’不重要，只是与免疫性有关。我国生产的胰岛素是从猪胰中提取出来 的，由于猪与人的胰岛素相比只有B30位的一个氨基酸不同，人的是苏氨酸，猪的是丙氨酸，因此，用
猪胰岛素治疗糖尿病，既不易引起胰岛素抗体的产生，而且效果也较好。
人与几种哺乳动物胰岛素组成中的氨基酸差异见表4—6。
胰岛素呈白色或类白色粉末状结晶，由于精制方法不同，在显微镜下观察，可分为两种形态，一种 为不规则细微颗粒，称“无定形”，另一种为扁斜形六面体。其基本性质有以下几点：
①可溶于80％以下的稀醇、稀丙酮、水、酸、碱中，不溶于90％以上的乙醇及其他有机溶剂。在
弱酸性溶液中较稳定，pH2～4时更稳定，在碱性介质中易破坏，加热易变性，在pH8时加热10min失 效1／2，在0.25％硫酸中煮沸60min，失效1／2。在酸性水溶液中可为饱和氯化钠、半饱和硫酸胺、硫
酸钠等盐析，也可被苦味酸、鞣酸沉淀。具有蛋白质的各种特殊反应。
②甲醛、甲酸、硫化氢、0.lmol／L氢氧化钠、0.5mol／L氢氧化铁、硫代硫酸钠、VC、乙肝以及
金、银、钴、镍、锌以外的多数重金属均可破坏胰岛素的活性。破坏活性的主要原因是分子中二硫键被 还原、游离氨基被酰化、游离竣基被酯化和肽键被水解。
③可被胰岛素酶、胃蛋白酶、糜蛋白酶等水解，不能口服，只能注射。在血液及组织中也能被蛋
白酶水解，因此在体内失效很快。
④胰岛素电泳数据PI为5.3～5.4，在PH4.5～6.5范围内溶解度很低，室温下约10ug／ml。当PH
在此范围以外，即在一般稀酸或稀碱的水溶液中时，溶解度很大；升高温度时，其在水溶液中的质量浓> 度可达50～100g／L（5％～10％）。在锌盐存在下，胰岛素的PI可增至6.05（PI随溶液中离子的种类和
浓度而改变）。锌胰岛素制备一般在pH5.8～6.3之间进行。
⑤易与锌,钢、钴等2价金属离子结合，药用胰岛素常制成锌胰岛素。与鱼精蛋白能形成复合体，
这种复合体的激素作用时间较长，因此，可制成长效的鱼精蛋白胰岛素。
⑥在水溶液中胰岛素分子受pH、温度、离子强度的影响产生聚合和解聚现象。在低胰岛素浓度的
酸性溶液的PH等于或小于2时，呈单体状态。锌胰岛素在PH2的水溶液中呈二聚体，聚合作用随PH 增高而增加，在pH4～7时聚合成不溶解状态的无定形沉淀。在高浓度锌的溶液中，pH6～8时胰岛素
的溶解度急剧下降。锌胰岛素在 pH7～9时呈六聚体或八聚体， pH大于9时则解聚并由于单体结构改 变而失活。
⑦在pH2的酸性水溶液中加热至80～100℃，可发生聚合而转变为无活性纤维状胰岛素。如及时用
冷0.05mol／L氢氧化钠处理，仍可变为结晶的有活性的胰岛素。
⑧对高能辐射非常敏感，容易失活。紫外线能破坏脱氨酸和酪氨酸基团；光氧化作用能导致分子中
组氨酸被破坏，超声波能使其非专一性降解。
可被活性炭、白陶土、氢氧化铝、磷酸钙、CMC，DEAE—C吸附。
胰岛素广泛存在于人和动物的胰中，由B－细胞制造，开始是作为活性很弱的前体胰岛素原存在，
进而分解为胰岛素。
在各种动物的胰中，胰岛素的含量有些差异，牛、猪、马、羊新鲜胰组织中分别含有胰岛素2.5，
3.0、1.5、10U／g。同一种动物不同发育阶段，其含量也有较大差别，如老乳牛为2.OU／g，小牛则达 10U／g。澳大利亚有人从海洋生物——海星中分离出一种类胰岛素，具有同动物胰岛素一样的药理功
能。英国从曲霉菌等原始单细胞微生物中分离的胰岛素，被称为原生胰岛素。经研究分析结果证明，原 生胰岛素分子结构和性状与人胰岛素十分相似，还能刺激人体脂肪细胞，把葡萄糖转化为脂肪，起着与
胰腺分泌的胰岛素一样的作用。这一发现推翻了原来认为胰岛素只有人和其他高级脊椎动物胰腺才能分 泌的理论，也为生产实践上运用单细胞微生物制造胰岛素开发了新的资源。
根据采用的原料和手段的不同，制造的方法有提取法、生物技术法、化学合成法。但主要以提取法
为主，比较成熟且被普遍采用的是酸醇提取减压浓缩法，原料多用猪的新鲜胰。
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